原發性胃淋巴癌,義大醫院胃腸肝膽科及內視鏡科常見消化疾病介紹 

原發性胃淋巴癌

Date: 26 Feb posted by 陳志城醫師常見消化疾病

定義

胃淋巴癌是最常見的淋巴結外(extranodal)淋巴癌,包括:(1)原發性胃淋巴癌 ;及(2)淋巴癌結外侵犯。原發性胃淋巴癌佔胃惡性腫瘤的3~5%,但近年來比例逐漸增加。至於淋巴癌結外侵犯,有高達5-20%發生在胃腸道,因此大多數的發生在胃部的淋巴癌是續發自淋巴癌的結外侵犯。本文將著重於原發性胃淋巴癌作進一步介紹。(圖片摘自 Netter’s Gastroenterolgy, 2nd Ed.)

分類

原發性胃淋巴癌組織學上可再細分

邊緣區B細胞淋巴瘤,黏膜相關淋巴組織型
marginal-zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type

瀰漫性大型B細胞淋巴瘤
diffuse, large B-cell lymphoma

T細胞淋巴瘤
T-lymphoma (7% in HTLV-1 endemic area)

一 邊緣區B細胞淋巴瘤,黏膜相關淋巴組織型
marginal-zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type

(一) 臨床特點

MALT-type淋巴癌是起先是在1983年由Isaccson及Wright在胃部所發現,佔原發性胃淋巴癌中的50%,好發於胃竇部(antrum), 33%為多發性。當時認為是一種淋巴結外的B細胞淋巴癌。但直到Marshall及Warren確立胃幽門螺旋桿菌(H.pylori)與胃炎及消化道潰瘍之間的關係後,才開始將MALToma區分為有別於傳統B淋巴癌的另一種獨立型態。

到了1990年,Wotherspoon等人,發現MALToma病患有很高比率的H. pylori感染,而且在MALToma的組織裡可發現H.pylori相關胃炎常見的獨特淋巴濾泡結構,其至有高達8成病人,在接受H.pylori eradication(HPE)治療後,可達到腫瘤緩解。後續研究也指出,在早期MALToma的病人,經HPE治療後,病理緩解率(pathologic complete remission)可以達到56-100%。

從以上的發展歷史,目前臨床上認為MALToma起因於正常腸胃道中固有的B細胞因發炎、增生,最後癌化,大多與H.pylori感染有關。病患在受到H.pylori感染後,少部分發展成胃炎,並進而啟T細胞及B細胞免疫反應,在這過程中會發生B細胞增生並產生基因異常,而此增生異常的組織最後演變成我們俗稱的黏膜相關淋巴組織(MALT),甚至更具侵襲性的黏膜相關淋巴癌(MALT lymphoma)。而台大鄭安理教授團隊也在2013年的血液學期刊(Hematology)提出低惡性的MALToma可能進一步進展成瀰漫性B大細胞淋巴瘤的假說。(H.pylori infection→ gastritis → T-/B-cell immune reaction→ B-cell proliferation+ genetic abnormalities→ formation of MALT → MALT lymphoma → DLBCL(MALT) → pure DLBCL)

(二) 診斷

多數原發性胃淋巴癌患者,是經由上消化道鏡並伴隨切片檢查而證實。其內視鏡下並不具特異性,可以看到糜爛(erosion), 紅斑(erythema), 或潰瘍(ulcers)性,或是息肉樣突出的結節狀腫瘤,有的為巨大胃皺襞(giant fold),初期往往不易診斷,但鄰近組織侵犯及外觀形變可以作為診斷的線索。目前國衛院(2012)建議,需要巨觀腫瘤區域和正常區域各進行適當數量的切片(至少四個)。在病理切片下,可以在胃壁固有層發現浸潤的腫瘤細胞,其體積較小,有胃部腺體的侵犯及破壞。根據腫瘤的侵犯程度,還可以分成四期(如上圖,摘自Netter’s Gastrotenterology, 2nd ed.):

➢ Stage I: tumors are confined to the mucosa.

➢ Stage II: tumors extend into the abdomen.

➢ Stage III: tumors penetrate the serosa to involve adjacent organs.

➢ Stage IV: tumors are disseminated to nodal tissue and beyond, or they are supradiaphragmatic.

(三) 症狀

胃MALToma的病患,並無特定相關症狀,但是臨床上可能會有B疾候(B symptoms)、腹痛、消化不良、噁心的情形。甚至可能伴隨出血、體重減輕等。淋巴結腫大、肝脾腫大等也是身體檢查時需要注意的地方。

(四) 診斷

在內視鏡切片確診後,病患還需要接受電腦斷層(CT of Chest/abdomen/pelvis)、骨髓檢查(Bone marrow study),及內視鏡超音波,以評估胃壁侵襲的範圍及是否有局部淋巴結轉移。而血液生化檢查,僅偶有乳酸脫氧酶(LDH)的上升。正子攝影為一新興的檢查工具,但目前對於治療並無一致性的結論;在台灣尚未成為標準檢查,也沒有健保給付。

(五) 治療及癒後

MALToma的治療方式包括幽門螺旋桿菌的根除治療(HPE),化學治療,放射治療及手術治療等。在合併H.pylori感染的病人,HPE是第一線標準療法。在第一期病人,接受HPE後,將近70%可達到長期之腫瘤緩解,治療後的前兩年仍需每3~6個月接受上消化道鏡切片追蹤,若有惡化,則加上傳統放射治療、化學治療、免疫治療等;若併發胃穿孔、出血、阻塞,則需要手術切除。

治療HP通常得合併多種藥物,最常見的就是”三合一療法”,以二種抗生素搭配一種抑制胃酸分泌的藥物來進行治療。詳請參照本院”漫談幽門螺旋桿菌-王文倫醫師”之章節。而第二/三期病患,除HPE之外,還需追加化學治療(或可合併單株抗體anti-CD20免疫療法、手術、及放療),五年存活率也還有82%。第四期病患,HPE的效果有限,但全身性化學治療及局部放射治療仍有相當療效。

至於HP陰性或對抗生素治療無效的胃MALToma,這些患者至今仍無標準療法。但一般而言,胃MALToma為低惡性度淋巴癌,進展慢;除非有明顯症狀、或是全身轉移,一般不輕易使用化學治療。若病情穩定,則可於本院定期上消化道鏡追蹤,觀察即可。甚至有一部分HP陰性之早期胃MALToma仍對HPE有效。除此之外,侷限性(第一/二期) MALToma的病患可考慮局部放射治療(30Gy/4wk),仍有達五年以上完全緩解的可能。而化學治療(如chlorambucil or cyclophosphamide)、免疫治療(rituximab, anti-CD20 Ab)、手術、或其他替代方案也可視每一個案狀況,量身考慮。

二 瀰漫性大型B細胞淋巴瘤
diffuse, large B-cell lymphoma

(一) 臨床特點

濔漫性B大細胞淋巴癌佔原發性胃淋巴癌中的45-50%,好發胃體部及竇部的肌層(tunica muscularis),常為多發性。在組織切片上可以看到大型腫瘤細胞排列成叢狀(clusters)或單層(sheet)。其成因不明,臨床上雖與H.pylori感染有關,但一般不認為其直接導致DLBCL。過去認為HPE治療並無幫助,但台大腫瘤醫學部鄭安理教授團隊的研究發現,仍有相當比例的病患在接受HPE後可達完成緩解(CR)。

根據WHO淋巴癌分類系統,尚可細分為兩種型態:(1) 具MALT組織的[DLBCL(MALT): DLBCL w/ features of MALT 約佔40%, transformed from MALToma];(2) 單純濔漫性B大細胞淋巴癌 (pure DLBCL: previously considered unrelated to H.p., but recent study: 35% prevalence)

(二) 診斷

在組織切片上可以看到大型腫瘤細胞排列成叢狀(clusters)或單層(sheet)。

(三) 症狀

其症狀往往與MALToma無法區分,可能有出血、腸阻塞、噁心、甚至厭食等。

(四) 治療及癒後

一般認為DLBCL是由MALToma轉型而來,在此同時,也喪失HP的依賴性,因此傳統上DLBCL仍以全身性化學治療為主。然後最近鄭安理教授團隊,已有前瞻性的臨床試驗證實,在早期高惡性度DLBCL(MALT)患者,接受HPE治療後,仍有治癒可能(Depth ≦ Submucosa: 80% pCR; Depth ≧ muscularis propria: 25% pCR),這些病患之腫瘤復發率極低,預後與MALToma相當。但若是治療無效,其病情有可能迅速惡化。胃單純DLBCL之治療,則視同DLBCL。治療後有長期緩解不再復發的機會,因此要極積給予。歐美報告均主張合併 rituximab 與 anthracycline為主之合併處方,如 R-CHOP or R-CEOP等,至於是否於第一/二期患者追加放射治療,仍前仍有爭議。

單用外科手術切除,復發率>80%,但若合併化學治療,Stage I病人的五年存活率甚至可達70%,因此角色仍有爭議。目前大多保留在胃阻塞、穿孔、大量出血等情況下使用。若有發現H. pylori感染,均應同時接受HPE。在台大醫院最近的臨床試驗初步報導單用HPE,早期仍患者仍有機會達到腫瘤緩解 ( 8pts, f/u 3.9yrs)。

三 內視鏡鑑別診斷

在上消化鏡之下,肉眼並無法直接區分淋巴癌及胃腺癌。但淋巴癌浸潤的胃壁較柔韌易擴張,且較易跨過幽門環而延伸,至於胃淋巴癌常見的表現,則往往為非特異性的( ulceration, diffuse infiltration, polypoid mass)。而在內視鏡超音波 下(EUS),大多低回音性,偶有高回音的個案報告,在評估腫瘤深度及淋巴結轉移時,我們知道胃腺癌較易縱向侵犯;而淋巴癌較易水平擴張,甚至侵犯胃旁淋巴結。

參考資料
1. Martin H. Floch. Netter’s Gastroenterology. 2nd Ed.(2009) Mucosa associated lymphoid tissue lymphoma.
2. Ghimire P et al . Primary GI lymphoma. World J Gastroenterol 2011; 17(6): 697-707
3. Sung-Hsin Kuo and Ann-Lii Cheng. Helicobacter pylori and mucosa-associated lymphoid tissue: what's newHematology 2013:109-117
4. 國家衛生研究院 胃癌臨床診療指引 2012