慢性B型肝炎

Date: 26 Feb posted by 許耀峻醫師常見消化疾病

前言

肝病長久以來被視為台灣的國病，每年約一萬名國人死於肝癌或肝硬化併發症，造成這些末期肝病的主要病因是慢性病毒性肝炎，特別是B型肝炎。雖然自1984年後，政府開始推動全面新生兒疫苗接種政策，有效降低了新生代的感率，但是在30歲以上的成年人，全國仍然有15%的帶原率，估計仍有約240萬慢性感染者，依然是當前台灣最重要的慢性肝病。

B肝病毒簡介

B型肝炎病毒(Hepatitis B virus) 屬於肝去氧核糖核酸病毒科(hepadnaviridae)，具有強烈的感染肝細胞傾向(hepatotrophic)，只以靈長類為宿主。病毒顆粒具有雙外殼(double-shelled)，直徑為40至42奈米。結構上最外層是脂蛋白包膜(glycoprotein envelop)，是表面抗原的來源；外套膜內是病毒核殼 (nucleocapsid)，構成核心抗原，在核殼內包含病毒基因組以及聚合脢 (polymerase)。病毒基因是3.2 kilo base寬鬆圓形的不完全雙鏈DNA (圖一)。病毒侵入肝細胞後，病毒核心會從細胞質進入細胞核，在細胞核內病毒的不完全雙股DNA將被轉換成為一個共價閉合環狀（Covalently Closed Circular）的形式，作為轉錄的模板。

慢性B型肝炎臨床病程

B型肝炎病毒感染人體後，是否造成長期慢性肝炎，一個很重要的因素是病人被感染時的年紀及免疫狀態。原則上，病毒若感染到免疫健全的成年人，通常引起急性肝炎，雖然症狀可能很劇烈，甚至有1%的機會導致猛爆性肝炎肝衰竭，不過若能痊癒，往往產生免疫力；相反地，若患者是在嬰幼兒時期或免疫機能不全的狀態下得到感染，急性感染期的症狀較不明顯，但很容易變成慢性感染者，甚至終生帶原。西元1984以前，新生兒尚未全面接種B肝疫苗，B型肝炎在台灣的主要傳染途徑是垂直傳染，也就是罹患B型肝炎的媽媽在生產過程中傳染給小孩，病毒感染新生兒後，90%以上成為慢性肝炎，這也是台灣B肝高盛行率的原因。經由垂直傳染得到的慢性B型肝炎自然病程，一般可分為四期: 免疫耐受期(immune tolerance phase)，免疫廓清期(immune clearance phase)，殘存期或稱不活動期(residual or inactive phase)，再活化期(reactivation phase)，分述如下:

免疫耐受期(immune tolerance phase)

嬰幼兒被感染後，免疫機制尚不健全故容忍病毒存在，不會對被感染的細胞發動攻擊，因此病毒大量複製，血中病毒濃度極高，往往每毫升超過107國際單位，代表病毒活性的e抗原持續存在，這時病人雖具高度傳染性可是肝臟幾乎沒有發炎的跡象。

免疫廓清期(immune clearance phase)

患者自兒童進入青年後，隨著免疫機能的成熟，免疫系統試圖清除病毒，將攻擊被感染的肝細胞，因此會引起肝組織發炎，血中病毒量忽高忽低，反應病毒複製與宿主免疫作用的拉鋸，此時肝功能指數(AST, ALT)常異常上升，導致臨床上的急性發作(acute exacerbation)。由於肝臟頻繁或持續發炎很容易導致纖維化或癌化，這段時期應越短越好，是使用抗病毒治療的時機。

殘存期或稱不活動期(residual or inactive phase)

上述免疫廓清作用通常不足以完全消除感染，但的確可以減少受感染細胞的數目，因此降低血中病毒量，幅度甚至超過10的5次方。此時重要的里程碑是e抗原抗體血清轉換(e抗原消失，e抗體出現)，代表宿主免疫機制已大幅控制病毒的感染狀況。不過，必須要注意的是，以往的觀念以為進入不活動期後，病毒將不再複製，其實是不正確的。隨著分子技術的進步，我們現在知道不活動期的B肝患者，70 ％至85％血中可偵測出病毒DNA，只是量通常不高，多在每毫升103國際單位以下。

再活化期(reactivation phase)

即使患者已達到e抗原抗體血清轉換，進入不活動期，仍然可能因為病毒突變或免疫機能下降，造成病毒的再活化。此時，大部分的患者e抗原仍維持陰性，不過血中病毒量會再上升，肝臟組織將再度持續或反覆發炎，因此也是可以考慮抗病毒治療的時機。

病程進展的決定因子

雖然B型肝炎是末期肝病的主要致病因子，但並非所有患者都將罹患肝硬化或肝癌，因此國內外許多研究試著釐清哪些因素會決定病程的進展。充分的文獻顯示宿主因素如男性，年紀，肝硬化，糖尿病，肝臟反覆或持續發炎，病毒因素如e抗原陽性，高病毒血中濃度，病毒基因型C型，病毒核心啟動區突變，及環境因素如酗酒，黃麴毒素，合併感染C型或D型肝炎等等，都會影響患者從慢性肝炎進展到肝硬化，肝衰竭或罹患肝癌的機會。國內中研院陳建仁院士領導的REVEAL-HBV研究發現，病毒血中濃度越高，將來得到肝硬化，肝癌或死於肝病的機會變越高，該團隊整理了相關疾病進展的決定因子後，提出了風險計分模型（如表），可以用五項臨床指標: 年紀，性別，肝指數(ALT)，e抗原，血中病毒量來準確預測患者未來3年, 5年, 以及10年內得到肝癌的機率。

抗病毒治療

過去二十年來，慢性B型肝炎的抗病毒藥物有長足進步，目前藥物包括皮下注射干擾素和口服核苷（酸）類似物兩大類。兩者都被證明可有效降低病毒血症，減少肝組織壞死，改善臨床結果，但各有優缺點(表二)，分述如後:

干擾素

作用機制主要是調節人體免疫機能，增強免疫系統清除被感染細胞的能力。干擾素用於治療慢性B型肝炎已超過三十年，與口服抗病毒藥物相比較，有療程短，血清反應率高，和停藥後較能持續療效等優點，但是因為副作用多，以及存在誘發肝炎急性發作的可能性，使用上有較多限制。傳統干擾素需要每星期做三次注射，使用上很不方便，不過長效型干擾素問世以後，患者每周僅須注射一次，因此方便多了。由於干擾素副作用多又昂貴，況且不是每一位病人接受干擾素治療都有效，因此預測療效顯得相當重要。一般而言，治療前肝指數較高以及血中病毒量較低的患者，對干擾素反應比較好，近幾年研究發現，療程中表面抗原血中濃度的變化可預測干擾素的治療效果。

核苷（酸）類似物

作用機制是抑制病毒聚合脢，可大幅減少病毒複製，達到降低病毒量的效果。雖然口服藥物比干擾素晚了快二十年才被發展出來，但是因為口服劑型的方便性和鮮少副作用的安全性讓它超過干擾素，更廣泛地應用在慢性B型肝炎的治療。已有許多研究證實口服藥物可以有效降低病毒量，改善肝功能異常，減輕肝臟發炎，乃至於降低肝衰竭，肝癌發生和死亡率。第一代口服抗病毒藥物的最大問題是抗藥性，一旦產生抗藥性，病毒複製將不再受到抑制，大大減弱治療的效果。不過口服抗病毒藥物的療程不固定，往往需要長期治療，甚至需終生使用。近幾年來陸續有新一代口服藥物如貝樂克和惠立妥上市，大幅改善抗藥性的問題，對於需長期服藥的患者，實是一大福音。

全民健保B肝治療試辦計畫

全民健康保險自2003年10月1日起，開始給付慢性Ｂ型肝炎抗病毒藥物，歷年來依照國際治療準則及臨床文獻資料，逐步增加修訂給付範圍，肝臟切片報告不再是給付的必要，大大提升患者接受治療的意願。一般非肝硬化的患者藥物治療給付最長為36個月，肝硬化患者則可長期使用。

結語

自從布倫伯教授(Blumberg; July 28, 1925 ~ April 5, 2011)於1965發現“澳洲抗原”以來，人類對B型肝炎的瞭解與日俱增，透過新生兒疫苗接種政策以及有效的抗病毒治療，我們可以樂觀預期慢性B型肝炎未來對國人健康的危害將日益減少；然而，對患者而言，病情能否改善的先決條件是瞭解並積極面對自己的病況，尋求專科醫師諮詢並定期追蹤，才能戰勝這個台灣國病。

參考文獻: 1. 宋瑞樓等編著 (2006)。<肝炎、肝硬化與肝癌>。台北: 橘井文化
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