胰臟癌

Date: 26 Feb posted by 曾兆明醫師常見消化疾病

前言

胰臟同時具有內分泌腺以及外分泌腺的細胞。胰臟癌（pancreatic adenocarcinoma）是一種常見消化系統腫瘤，主要是指胰腺外分泌腺腫瘤，約佔消化系統惡性癌的10%。近年來，世界各地胰臟癌的發病率皆有明顯上升的趨勢。2008年，美國死於胰臟癌的人數約為34290人，為美國癌症死亡率的第四位。而在台灣、大陸都會區和日本，其發生率亦增加數倍之多。由於胰臟癌早期症狀不明顯，缺乏特異性的表現和敏感的診斷指標，早期診斷極為困難，治療效果亦不佳，預後較差。一年存活率為24％，而5年存活率約5％。因此胰臟癌在世界各國都逐漸被重視而加以深入研究。

流行病學

胰臟癌的發生率在各種人群中隨著年齢的增大而上升，一般45歲以前較少發生，在45歲後期發生率急增。男性罹病率較女性高（約1.3：1）。在美國，黑人患胰臟癌的危險性較白人增加30%--40%。紐西蘭的毛里斯人亦有較高的發生率，東方人則較低。另外，醫療水平較高的地區或國家，因診斷技術較佳，其發生率亦有明顯上升。

病因

胰臟癌發生原因迄今仍然不明，一般認為與多種因素並長期共同作用的結果。根據臨床與流行病學資料調查分析，可能與下列因素有關。

吸煙因素：

為環境因素中，最具有證據也最為重要的一向因子。美國華盛頓大學研究發現，吸煙為患胰臟癌的獨立因素。研究顯示，與非吸煙者相較，其relative risk為1.5倍。且隨著吸菸量增加，其風險越大。即使戒煙後，其胰臟癌的風險仍須15年才會漸趨非吸菸者。

飲酒因素：

飲酒與胰臟癌發病關係尚無定論。日本一項大規模研究結果顯示酒精攝入量與胰臟癌之發生，兩者間並無明顯關係。但亦有研究顯示飲威士忌者其相對危險性增加2.78倍。

飲食因素：

在環境因子中，第二重要的危險因子就是飲食。流行病學研究顯示胰臟癌發生率與飲食中，動物性脂肪有關。高三酸甘油脂或高膽固醇、低纖維飲食會促進胰臟癌之發生。日本研究，歐化的飲食習慣使日本的胰臟癌發生率增加4倍。某些亞硝胺類化合物亦增加胰臟癌的發生。環境因素：研究顯示洗衣場或石油相關化學藥品工場相關人員，胰臟癌發生率較高，可能與長期接觸某些重金屬、聯苯胺、烴化物等等有關。

內分泌代謝因素：

研究顯示60%－80%胰臟癌患者合併有糖尿病。大部分的個案其胰臟癌的確診時間約略在糖尿病初診斷後兩年內。所以針對年齢大於50歲的初發糖尿病患者且無家族史，要格外小心胰臟癌。一般認為其糖尿病的原因不是因為胰臟受到癌症的破壞，而是與腫瘤產物有關（amylin）。

遺傳與基因因素：

美國研究，近7-8%胰臟癌患者，有家族史。某些特異基因的變異亦與胰臟癌發生有關，譬如K-ras基因之突變、Smad4/DPC4基因之突變、P16基因功能缺失、P53基因之突變、微衛星不穩定序列存在（MSI+/TGFBR2）等等。其相關的基因與相關的風險如下圖。

其它：

胃部份切除術後和膽囊切除術後，亦有較高胰臟癌發生率。

病理

胰臟癌可發生於胰臟的任何部位，但以胰頭部最常見，約佔60%－70%，胰體部佔5-10%。尾部約佔10%－15% 。正常胰臟細胞具有1）acinar cell，2) ductal cell，3) endocrine cell。95%的胰臟癌是來自胰臟的外分泌細胞（ductal and acinar epithelium）。其餘5%來白內分泌系統，以胰島細胞腫瘤（islet cell tumor）為主。

分期：

胰臟癌的國際TNM分期法為主，T為腫瘤大小及侵犯之範圍，N為是否有淋巴結之侵犯，M表是否有遠處的轉移。一般而言，T的分類以大小（2cm）、celiac axis或 SMA的侵犯有無來做區分。有淋巴結之侵犯時，癌症分期約IIb以上；若有肝、肺部或骨、腎、腎上腺等器官轉移，則癌症約第四期（末期）。

臨床表現

一般而言根據腫瘤分布的位置，其常見的原因也不同。頭部的腫瘤因會造成阻塞性黃疸，所以一般診斷的時間會較早期。而體尾部的腫瘤則因以非特異性症狀來表現，如疼痛、體重減輕，所以一般診斷時多屬晚期。

腹痛：

約79%以上病患有上腹痛或全腹痛，多數患者隨病程進展而逐漸加重。典型腹痛常在仰臥時加重，坐起或向前彎腰、屈膝時可減輕。腰背痛亦常見。體重減輕：病患因食慾不振，或因進食引起腹部不適而減輕進食，或胰腺外分泌功能失調而影響吸收等等，而造成體重減輕，有時可達15公斤以上，佔85％。

黄膽：

為胰頭部重要的症狀。約佔56％。黄膽的產生乃總膽管下端受到侵犯或壓迫所致，而其產生乃漸進且愈來愈嚴重。臨床上有阻塞性黄膽併伴有膽囊腫大且無壓痛者，稱為Courvoisier sign，除對胰臟癌有診斷意義外，對膽囊癌併總膽管侵犯（Gall bladder cancer with common bile duct involvement），壺腹部癌（Carcinoma of Papilla of Vater）亦有診斷價值。

腹部腫塊：

多屬晚期症狀，常見於胰體尾部腫瘤，質堅固定，有明顯壓痛。血管血栓性疾患：3%胰臟癌患者會出現游走性或多發性血栓性靜脈炎，可為首發之症狀。常出現於下肢，以髂、股靜脈栓塞最常見。

症狀性糖尿病：

若糖尿病患者出現持續性腹痛或老年人突然出現糖尿病或原有糖尿病患者，突然病情加重，皆因考慮胰臟癌發生之可能性。

實驗室檢查

胰頭部癌併阻塞性黄膽或肝臟轉移時，常併有總膽紅素（T-Bil）、血清轉氨酶（ALT、AST）、鹼性磷酸酶（ALP）升高。若持續時間較久，可能併有凝血（PT、APTT）異常和血清白蛋白（Albumin）降低的現象。若併有急性胰臟炎時，會有血清澱粉酶（Amylase）和脂肪酶（Lipase）上升之情形。若合併有糖尿病時，會有血糖升高之情形。

腫瘤指標：CA19-9、CA242、CA50

對胰臟癌有較高的敏感性和特異性，其中以CA19-9最高且最常用。有研究顯示CA19-9與腫瘤大小有正相關，腫瘤切除後CA19-9有明顯下降至正常者，其預後較佳。

腫瘤指標：CEA（癌胚抗原）

其敏感性和特異性較低，只有30%的進展期胰臟癌有CEA升高之情形。

影像檢查

超音波：

因安全價廉，為目前檢測胰臟病變最常用之方法。但易受腸氣干擾，對2 cm以下胰臟癌之診斷率約21%－64%。

電腦斷層（CT）與CTA（電腦斷層血管攝影）：

常規電腦斷層（CT）在診斷＜2 cm之胰臟癌的敏感性約60 %；螺旋腦斷層（CT）則可提高到90%以上。CTA（電腦斷層血管攝影）在診斷胰臟癌對血管之侵犯可達95%。

MRI（核磁共振攝影）、MRA（核磁共振血管攝影）和MRCP（核磁共振胰膽管攝影）：

MRI（核磁共振攝影）在胰臟癌中，在T1W時出現低或等信號，在T2W時出現高信號。MRA（核磁共振血管攝影）對胰臟癌是否有血管侵犯有很高準確性。MRCP（核磁共振胰膽管攝影）可出現胰管和總膽管同時擴張的『双管sign（double duct sign）』和腫瘤相關位置。

ERCP（逆行性胰膽管攝影術）：

主要是主胰管和主要分枝出現狹窄、擴張、阻塞、扭曲、充盈缺損（filling defect）、逐漸尖細型（tampering）或出現胰管和總膽管同時擴張的『双管sign』（double duct sign）。對胰臟癌的診斷率高達90%以上。

EUS（內視鏡超音波術）：

對早期胰臟癌的診斷有極高價值，可診斷小於5mm的腫瘤。並可評估是否鄰近淋巴結和大血管的侵犯。術中亦可用FNA（細針穿刺術）進行細胞和病理學檢查。

正子發射斷層掃描（PET）：

以18 F脫氧葡萄糖（FDG）為增強劑，在腫瘤組織處或轉移處保留較多FDG的特性，在正子發射斷層掃描（PET）時，形成高密度濃聚區。對微小的腫瘤（小於3mm）有較高敏感性，但特異性較差，對發炎組織易出現假陽性。

治療

根治性手術治療：

外科手術是唯一能根除腫瘤的方法，但90%病患發現時，已無法接受手術治療。若胰臟癌合併有下述情況時，不適合開刀：1）遠端轉移、2）侵犯到celiac plexuss或superior mesentery artery、3）侵犯到portal system: ex: portal vein or superior mesenteric vein。

手術治療術式相當複雜，通常採用標準胰十二指腸切除術（Whipple operation）。其手術切除範圍包括：胰頭、十二指腸全部、胃竇處（antrum）和總膽管遠側，然後將近側端總膽管、胰體斷面的胰管、胃體部、空腸進行吻合術。因手術過程極為複雜，故手術併發症可達45%以上。近年來有改良標準胰十二指腸切除術（Whipple operation）的手術，稱為保留幽門胰十二指腸切除術（PPPD），其優點保存較多胃儲存和消化功能，可減少傾倒症候群（dumping syndrome）的產生，有利改善病患的營養狀態和生活品質。

化學治療：

胰臟癌屬對化學治療較不敏感一類。早期以5-Fu（5-氟尿嘧啶）為主之治療方案，譬如FAM、FSM，但效果較差。近年來，因Gemcitabine（健擇）為主之治療方案的加入，譬如GP、GCF，使得一年存活率可達28%－38%。且因毒性小、副作用少而漸漸取代5-Fu（5-氟尿嘧啶）為主之治療方案。放射治療或放射治療加化學治療：胰臟癌屬對放射治療較不敏感一類。但放射治療可使30%－50%病患的腹痛和下背痛獲得改善。另外，有研究顯示若以放射治療4000或6000Gy/4－6周後，再進行化學治療。因利用放射治療改變血胰屏障以增加對5-Fu（5-氟尿嘧啶）或Gemcitabine（健擇）為主之治療藥物的通透性，以增加效果。

標靶藥物：

目前有許多藥物正在進行研究中，包含了Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab等，但只有Erlotinib被證實能改善存活率。 其他藥物仍在進行研究中。（如下圖）

姑息性治療：

晚期病患併嚴重黃膽，無法採用根治性手術治療時，可使用姑息性治療，其包括阻塞膽管和腸道作繞道手術（Bypass）、經皮穿肝膽管引流術（PTC-D）、內視鏡鼻膽管引流術（ENBD）以改善黄膽之情形或進術胰周圍神經或內臟神經切斷術以達止痛之效果。

總結

近五年來，胰臟癌巳邁入國人十大癌症死因之列，但因早期診斷不易，以致胰臟癌的預後仍然很差。臨床上患者大都屬中、晚期，以致手術切除率約10%－20%，術後5年存活率不到10%。故鼓勵國人除避免上述危險因子（抽煙、肥胖、過量的動物性脂肪攝取等）外， 若有家族史的患者則建議定期追蹤。若有症狀及早就醫，早期診斷，早期治療，以提高治癒率。

參考書目：
Disease –a-Month 59 (2013) 368- 402
Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease 9th edition
義大醫訊15期 Up to date