漫談幽門螺旋桿菌

Date: 26 Feb posted by 王文𤦎醫師常見消化疾病

前言

雖然100多年前就有學者注意到動物的胃部內可能有細菌，但是由於人胃內的酸鹼度極度偏酸(PH值約在 1-2)，因此多數的權威專家們對於這種想法普遍嗤之以鼻，甚至認為那些號稱看到細菌的觀察，都是不小心受到污染的粗心結果!幽門桿菌的發現也因此延宕了 100 年，直到1982 年，在澳洲的醫師直到華倫（Robin Warren）和馬歇爾（Barry Marshall）的堅持與可敬的研究，發現並成功培養現代上消化道疾病診療最重要的”幽門螺旋桿菌”， 同時也找出該菌與胃潰瘍、十二指腸潰瘍的重大關聯性，讓消化性潰瘍從可控制變成可治癒的疾病，這些不凡的成果，讓他們共享2005年諾貝爾醫學及生理獎的光榮。

發現幽門桿菌的前100年

「再也沒有任何事比在狗的胃裡發現螺旋菌更令人興奮的了，除了黏膜層布滿許多菌體外，在幽門及胃底的腺體，甚至組織深層都可找到它們的蹤跡。」這是 Giulio Bizzozero 在 1892 年突破性發現的當下所說的一段話。這位義大利的病理學家描述他看到胃組織上有螺旋菌的特徵：「很小，3 ~ 8 微米長，有 3 ~ 7 個螺旋，並非存在於所有動物的胃中。」 一個世紀前的發現讓我們知道胃中並不是無菌的處女地，可惜並不是在人身上看到的，因此如此震撼人心的結果，並未如預期般掀起一場革命。未再進一步深究的理由很簡單：「胃那麼酸，微生物怎麼可能在那兒生存？」另一方面，前人所發現的螺旋菌很可能是取組織時被口腔的菌叢所污染的。自此之後根本沒有研究人員對「胃中有細菌」這個議題再感興趣，於是這項發現變成曇花一現。

幽門螺旋桿菌的跨時代發現

直到1982 年，在澳洲伯斯(Perth)皇家醫院服務的年輕住院醫師馬歇(Marshall)到病理科追隨華倫(Warren)做胃腸病理研究，他們發現很多消化性潰瘍患者的胃部切片都可以明確的看到形似細菌的東西，於是「初生之犢不怕虎」的馬歇爾在一片不被看好下開始培養細菌，想不到經過無數次的努力，仍然嚐到失敗的苦果。就在又一次的失敗實驗後，心灰意冷的馬歇爾竟然忘記收拾實驗室的培養皿，就匆忙的去度澳洲一年一次的復活節休假。當馬歇爾再度回到實驗室時，改變現代上消化道疾病診療最重要的幽門螺旋桿菌，終於首度在體外被培養成功。馬歇爾對科學研究的狂熱幾乎到了令人不可思議的地步，為了支持自己的發現，驗證幽門桿菌與消化性潰瘍之間的相關性，也為了喚起學界的重視並杜絕眾多反對者悠悠之口，他吞了 30 毫升的菌液，他回憶那天是 1984 年 6 月 12 日，在飲下細菌之前他的胃黏膜是健康的，但在進行實驗後的第七天清晨他開始嘔吐，並且持續了三天，直到實驗後的第十天。 他曾說「我又做了一次內視鏡檢查，報告中說細菌培養呈現陽性，在胃上皮處有發炎細胞存在，我正處於發炎狀態。」「吞下細菌後的第 14 天，我服用 3 公克的tinidazole，說也奇怪，那些不舒服的症狀都一一消失了。而且又一次的內視鏡檢查，胃裡那些愛作怪的螺旋菌全不見了，我的組織又恢復昔日般正常健康。」 馬歇爾自己以身試法吞培養出來的幽門螺旋桿菌，結果證實的確會造成急性胃炎，並且在服用抗生素後這些細菌即消失不見。於是，合併二種抗生素的三合一除菌療法自 1994 年以後成為消化性潰瘍治療的主流，這種劃時代的療法，讓潰瘍患者的年復發率從 50-85%降至 2-5%，徹底推翻「一日潰瘍、終生潰瘍」的陳腐觀念，消化性潰瘍從可控制變成可治癒的疾病。馬歇爾鍥而不捨的努力及以身試法的勇氣不僅贏得學界的掌聲及尊重，也讓自己成了潰瘍患者的救星。這些不凡的成果，讓他和華倫共享2005年諾貝爾醫學及生理獎的光榮。

幽門桿菌與疾病的關係

從流行病學的調查知道，幽門桿菌可能是感染人類胃腸道極為普遍的細菌之一，全世界約有接近5成的人都可能曾經遭其感染，甚至目前仍被這種細菌繼續感染中。 人類感染幽門桿菌經過一定時間，如幾天、幾個月或幾年後，會產生臨床疾病，雖然有人終其一生都沒有症狀，但仍有不少的人會出現胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜萎縮，甚至胃癌和胃淋巴瘤。在 70 ~ 80％ 胃潰瘍患者、95％ 十二指腸潰瘍病人，以及近乎 70 ~ 90％ 胃癌和大於 90％ 胃淋巴瘤患者的胃裡，都能發現幽門桿菌，幽門桿菌和這些疾病的關係不言而喻。 也因此在發現幽門桿菌的 11 年後，1994 年世界衛生組織（WHO）已正式把幽門桿菌列入第一型致癌物質（確定會致癌的物質）。在經過四年的動物模式研究後，也證實只要感染幽門桿菌，確定會讓某些特定宿主如蒙古沙鼠產生癌症。在 1998 年維也納會議中，再一次確認 WHO 的宣布是合理的，更引發未來必須控制幽門桿菌感染的需要。 除了對健康的影響之外，大家最想知道的是幽門桿菌感染的途徑及時期。根據現有的證據顯示，患者應該都是在孩童時期就已經感染幽門桿菌，其來源可能是已遭到感染的父母親或其他兄弟姊妹。更重要的是在一些較酸、易發酵、不乾淨的飲水、食物、食器中，特別容易讓幽門桿菌生存。 在成大醫院的研究中也發現使用不乾淨的餐具、口紅、牙刷、飲用地下水，或社經地位低及家庭組織成員多時，感染機會就會增加。因此，如何預防幽門桿菌感染，以上所提的傳染途徑都需特別留意。曾被感染而已治癒的，除了要注意自己的生活習慣和衛生外，更要針對家庭內的成員進行篩檢。

診斷及治療

由於華倫和馬歇爾的實驗精神及初步發現，引起胃腸科學界的極大震撼，許多研究團隊針對這個重要議題紛紛投入跨國合作。經過十多年數以千計的研究報告顯示，藉由幽門桿菌的根除可以有效地加速潰瘍的癒合，避免潰瘍的復發，並進一步降低潰瘍的再出血率。 目前普遍的共識是把幽門桿菌的根除，明確地列為胃與十二指腸的消化性潰瘍治療的重要方式，其意義代表有消化道潰瘍合併幽門桿菌感染者，須清除幽門桿菌，以加速潰瘍癒合並預防再復發，甚至使腸胃道不再出血。於是診治幽門桿菌成為臨床醫師治療消化性潰瘍的重要課題。

如何證明有幽門桿菌感染，診斷方式大多是利用侵入性的內視鏡檢查，藉由胃部組織切片，從病理組織變化、快速尿素酉每檢測及細菌培養鑑定得知。在這3種檢測方法中，快速尿素檢測較適合簡易型醫院使用，若切片組織大小足夠，準確度可達九成以上。 病理組織的檢測是極為重要的指標，除了可提供是否感染的訊息外，還可得知菌落密度和疾病嚴重程度。配合 1990 及 1994 年分別制訂的雪梨分類系統，更可得知發炎程度、發炎型態及菌落數。 至於細菌培養是侵入性檢查的第3個主流，但並不是列為第一線的篩檢使用，而是使用在第一線用藥治療失敗後，進一步檢測菌種是否有抗藥性的指標，這必須在醫學中心或轉介醫院才能執行。細菌培養雖然敏感度低，卻有極高的專一性，而菌種培養出來後才是研究的開端。檢測方式除了侵入性的方法外，臨床研究還致力發展非侵入性的方法，以減輕病患痛苦，增加篩檢甚至追蹤的能力。在多方的努力下，目前已可使用非侵入性的檢查，例如在治療幽門桿菌前，可使用血清學檢測，檢體包含血液、尿液、唾液、糞便等都可達到一定的準確度。但在某些條件下，例如長期輸血、腎功能不佳或孩童免疫系統尚未發展完整的，準確度會受到影響。 目前坊間都使用血清學檢測做為一般篩檢之用，但檢測結果不代表目前有感染，其意義是曾經感染過或現在仍持續感染中。因此當有腸胃道症狀及血清學檢測成陽性時，只能當做臨床參考，而非確定的診斷。建議一般民眾諮詢腸胃科醫師，切勿自行買藥治療，以免延誤潰瘍及癌症的診斷，甚至使細菌產生抗藥性。 非侵入性檢查也常用在幽門桿菌患者治療後的再追蹤，目前運用最普遍的是尿素同位素碳 13 呼吸試驗，其準確度已高達 95％ 以上。但若使用在曾接受胃部切除手術、長期洗腎患者身上，尿素同位素碳 13 呼吸試驗的準確度會受到干擾，建議以糞便檢測方式取代。糞便檢測是檢驗幽門桿菌抗原反應，準確度也極高。

根據林肇堂教授 1994 年發表的文章，臺灣人的血清學檢測高達 50％ 以上呈現陽性反應。有列為高危險群的，例如臨床上有消化道症狀並有消化道潰瘍歷史，有胃癌家族史或有多位家族成員遭幽門桿菌感染，需要及早篩檢。在臺灣這種屬於胃癌高比率的國家，建議在例行性第一次內視鏡檢查中檢測幽門桿菌，以排除胃癌及胃淋巴腫瘤等眾多疾病的可能性。 在治療幽門桿菌感染方面，第一線的用藥應選擇氫離子幫浦抑制劑或鉍鹽，合併抗生素開羅理黴素和安莫西林，或合併開羅理黴素和甲硝唑的三合一療法。當第一線的治療失敗時，可考慮第二線的四合一療法，即氫離子幫浦抑制劑、鉍鹽、甲硝唑和四環素。 不管三合一療法或四合一療法，都會有一定治療失敗的比率。目前我們認為病患完全遵從醫囑服藥時，三合一療法應該至少有 85％ 以上的成功率。但當三合一療法失敗後配合四合一療法時，仍會有 3 ~ 7％ 的病患治療失敗，在胃裡留下極具抗藥性的頑固細菌，這是未來仍須努力的課題。

結論

華倫（Robin Warren）和馬歇爾（Barry Marshall）的堅持與可敬的研究，發現並成功培養現代上消化道疾病診療最重要的”幽門螺旋桿菌”， 後續也找出該菌與許多疾病的重大關聯性，回顧幽門桿菌被發現，到確定與潰瘍及胃癌的關係，華倫與馬歇爾榮獲諾貝爾醫學獎所宣示的意義，是確立了這是人類重要感染議題。幽門桿菌的研究並不是就此結束了，而是還要突破許多後諾貝爾獎時代尚未解決的問題。