腎性貧血的最新治療趨勢

摘錄於  腎臟與透析 Kidney and Dialysis 2001; 13(3).

前言
　　『貧血』至今仍是慢性腎衰竭病患的一個主要的問題，許多的尿毒症狀都或多或少與血紅素不足有關。大量的醫學文獻告訴我們，貧血的改善不僅可以降低心血管併發症，提升生活品質，減少罹病率，更可以顯著地增加存活率[1]。貧血的病理生理機轉，其實是多重因素造成的[2]。其中最主要的當然是紅血球生成素的相對分泌不足，其次則是鐵的相對缺乏，其他可能的原因包括感染症或炎症反應，慢性出血，鋁中毒，副甲狀腺功能亢進，血紅素病症(如地中海貧血、鐮刀型貧血)，葉酸及維他命缺乏，營養不良，惡性腫瘤，溶血症，使用血管張力素轉化脢抑制劑和透析不足等等[3]。

　　人工合成的紅血球生成素(Recombinant Human Erythropoietin)於1983年問世[4]，無疑的為尿毒症患者帶來莫大的福音。自1989年起，許多研究都證實，高劑量的紅血球生成素（約 200U/Kg/Week）可以將約90%尿毒症患者的血比容提升至30~36%以上[5-6]，這的確是個另人振奮的訊息。但是實際應用到臨床，果真可以達成這樣的功效嗎？讓我們看看一些實際數據：世界透析大國如美國，在紅血球生成素使用10年以後的今天，仍然有40-60%患者血比容小於30%[6]；而高滿意度全民健保的台灣，根據1998年的統計，洗腎患者的平均血比容也僅有27.5%[7]。這樣的結果值得深思。其中最主要的原因當然是紅血球生成素使用量不足，由於醫療給付的限制，高單價的人工合成紅血球生成素只能給予一個基本的劑量，台灣地區的上限約70~100U/Kg/Week，只當文獻建議最高劑量的一半而已。另一個原因則是許多干擾紅血球生成素作用的因素有待克服。在成本效益的考量下，發現並解決這些問題，正是處理腎性貧血最經濟實惠的方式。本文謹就相關文獻作一回顧與整理，希望提供臨床醫師參考。

鐵
　　影響紅血球生成素作用最重要的因素就是鐵的不足。美國國家腎臟基金會(National Kidney Foundation)在1997年10月份的美國腎臟病雜誌(American Journal of Kidney Disease)所發表的 "Dialysis Outcomes Quality Initiative"，簡稱 "DOQI" 指導準則，就歸納出鐵劑補充的重要性[8]。體內可利用鐵存量的不足，將使紅血球生成素的作用大打折扣。"DOQI" 指導準則認為，靜脈注射鐵劑遠優於口服鐵劑，且建議至少補充鐵劑至鐵蛋白(Ferritin)大於100ng/ml，運鐵蛋白飽和度(Percent Transferrin Saturation, TSAT)大於20%以上。上限則訂在鐵蛋白800ng/ml及運鐵蛋白飽和度50%，若超過這個數值，恐有鐵過量中毒之虞。另一個很有用的檢查，則是血中低著色紅血球(Hypochromic cell)的比例[8]，一般正常是少於2.5%，若大於10%則可認為是鐵不足。

　　關於鐵劑究竟要補充到甚麼程度，其實文獻上多所爭論。甚至有文獻提到鐵蛋白700ng/ml以上仍能有效降低紅血球生成素的用量[9]。"DOQI" 指導準則要算是最低標準，不過卻明顯被大多數醫師及學者所接受。吾人臨床經驗發現，臺灣地區尿毒症患者似乎需要較高水平的鐵含量，此點與台北榮總唐醫師的研究結果相同，似乎鐵蛋白300ng/ml及運鐵蛋白飽和度25%以上，對於國內患者是個較好的選擇[10]。另一個重點是設法以低劑量的鐵劑長期給予，維持體內足夠的可利用鐵，以為造血所需，且又不至於引起鐵過量中毒的危險。"DOQI" 指導準則建議以每週50至100mg的鐵劑補充，以10週為一單位，每給完10週的鐵劑之後，即約3個月，追蹤一次鐵蛋白濃度及運鐵蛋白飽和度。

雄性素
　　雄性素(Androgen)早在人工合成紅血球生成素發展之前，即被用以治療腎性貧血。研究顯示，雄性素可以經由促進內生性紅血球生成素的產生，或提高紅血球生成素的敏感度，減少紅血球生成素的用量，並改善貧血[11]。但是過多的不良反應，如皮膚粉刺、多毛症、雄性化，常使女性病患無法使用。而潛在的肝臟及攝護腺危險性，也使得男性病患多所顧忌。近年的研究則朝向較低的劑量、較長期的治療，以避免其不良反應為主。Gaughan先生[11]將11位男性暨8位女性透析患者隨機分成兩組，均以紅血球生成素1500單位每周三次治療。其中一組另配合低劑量的 nandrolone decanoate 每週一次100mg肌肉注射，治療時間共26週。他發現併用雄性素的患者，其血比容升高的程度明顯優於單獨使用紅血球生成素的患者(8.2 ±4.4% vs. 3.5 ± 2.8%; P = 0.012)，而且並無明顯副作用發生。這樣的結果對於某些醫療資源或經濟狀況較差的國家，的確是個另人振奮的消息，實有待更大型而前瞻性的研究來求證。

L-Carnitine
　　L-Carnitine[12]是長鍊酯肪酸通過粒腺體內膜重要的攜帶分子，與細胞膜磷酯質的代謝有相關。而且也是調節輔脢A(co-enzyme A, CoA)及移除毒性acyl-CoA的重要元素。慢性腎衰竭患者血漿中游離的Carnitine原就偏低，透析治療又可將Carnitine移除，因而表現出L-Carnitine缺乏的症狀，包括肌肉無力、疲勞、低血壓、心臟功能失調、心率不整、反覆肌肉痙攣等。

　　某些研究顯示，補充Carnitine除了可以改善肌肉及心臟功能外，也可提高紅血球生成素的反應。而且，血漿中游離Carnitine的濃度與紅血球生成素的需求量，也被証實有相關性[12]。在Labonia先生以安慰劑控制的研究裡[13]，接受六個月靜脈注射L-Carnitine的透析患者，其紅血球生成素的用量可以減少38﹪。此點被認為是因為L-Carnitine可以改善尿毒症患者紅血球的異常構造有關。然而，部份學者的研究並不支持這樣的結論[14]。而在最近一篇較為嚴謹的雙盲試驗中[15]，Kletzmayr先生以每次洗腎後靜脈給予5mg/kg或25mg/kg治療，他發現L-Carnitine在合併鐵劑治療的狀況下，可以改善紅血球生成素的作用，並延長紅血球的壽命，而且較高劑量的L-Carnitine似乎效果較好。但是在他完成8個月治療的19位病患中，只有8位有反應。因此，目前文獻上並不建議常規使用L-Carnitine，只有在大劑量紅血球生成素治療仍無效或反應不良時，才加以考慮。而且其他干擾紅血球生成素作用的因素，均須事先被排除[12]。

維生素C
　　近年來數篇研究顯示，靜脈補充維生素C，可以使鐵過量的透析患者對紅血球生成素的敏感度增加，改善貧血[12]。根據台北榮總唐醫師發表在腎臟國際雜誌的研究[16]，對於鐵過量的透析患者(鐵蛋白大於500ng/ml)，每週三次洗腎後給予靜脈注射300mg維生素C，為時8週。在37位全程治療完成的病患中，有18位呈現血比容有統計意義的上升，及減少紅血球生成素的需求量約24%。他並發現兩個指標，可以有效評估維生素C的反應，即紅血球ZPP(zinc protoporphyrin)大於105umol/mol heme及運鐵蛋白飽和度(Transferrin Saturation)小於25%。

　　某個研討會[12]根據上述的研究，認為當臨床上懷疑維生素C缺乏時，建議給予洗腎前的慢性腎衰竭患者，每週1到1.5 gm口服的維生素C補充；而對於透析患者，則建議每週三次洗腎後給予靜脈注射300mg維生素C治療。然而，長期使用維生素C的一個顧慮，就是草酸鹽的積聚。目前的文獻顯示，似乎可以維生素B6來預防這個潛在的危險性。Shah先生[17]的研究即指出，每天口服10mg的維生素B6，可以使維生素C治療的透析患者，其血中的草酸鹽濃度下降17%左右。

維生素B6, B12及葉酸
　　維生素B6, B12及葉酸均屬水溶性的中小分子，無論是血液透析或腹膜透析，都可以在治療中被移除。但其中維生素B12，並無有力文獻證實在透析患者呈缺乏狀態，因此除非有明顯缺乏的證據，否則並不建議常規使用[12]。

　　維生素B6是紅血球生成的一個重要輔助因子，與造血時鐵的合成有關。近年文獻也證實，透析患者紅血球內的維生素B6呈現不足狀態，而且接受紅血球生成素治療的患者更形嚴重。因此，建議對於未接受紅血球生成素治療的患者，給予維生素B6每天5mg；而對於正接受紅血球生成素治療的患者，應予以維生素B6每天20mg補充[18]。

　　 對於葉酸是否須常規予以補充，目前仍有爭論。雖然有文獻指出大劑量的葉酸(每天10 mg)，對於具有大細胞性貧血(macrocytic anemia)的透析患者，可以改善其對紅血球生成素的敏感度，但卻有造成栓塞梗塞併發症的潛在危險。有鑑於部份證據顯示，使用紅血球生成素的患者，葉酸的需要量確實有所增加，因此建議低劑量的葉酸補充，約每週2-3mg即可[12]。

維生素D
　　次發性的副甲狀腺機能亢進，尤甚是合併有重度骨髓纖維化的透析患者，已被證實會加重其貧血的狀況。以活性維生素D治療次發性副甲狀腺機能亢進的透析患者，可以改善貧血，並減少紅血球生成素的用量[19]。但是，維生素D的作用，是否就僅止於抑制副甲狀腺機能的亢進？或是維生素D對於造血細胞本身就有直接作用？部份研究甚至發現[19]，大劑量的活性維生素D(Alfacalcidol)，每週6~7ug，在不影響血鈣及副甲狀腺濃度的狀況下，可以改善透析患者的貧血。這個發現實有待更大型、更深入的研究來求證。

血管張力素轉化脢抑制劑的影響
　　血管張力素轉化脢抑制劑與腎性貧血之間的關係，在最近幾年陸續被提出。多數文獻發現，血管張力素轉化脢抑制劑會加重透析患者的貧血狀況，增加紅血球生成素的需求量[12]。許多證據也相繼出現，包括第二型血管張力素(Angiotensin II)可以促進內生性紅血球生成素的產生[20]；血管張力素轉化脢會促進紅血球幹細胞的功能[21]；以及血管張力素轉化脢抑制劑可以用以治療換腎後紅血球過多症[22]。然而，新近某些前瞻性的臨床研究[23]，卻仍然得到相反的結果。一個可能的解釋是，血管張力素轉化脢抑制劑對貧血的影響，可能只發生在使用較高劑量，而該病患又正巧使用偏低劑量的紅血球生成素[12]。無論如何，目前不建議對透析患者使用太高劑量的血管張力素轉化脢抑制劑，尤其是貧血狀況較嚴重的病患。

　　 至於新一代的血管張力素接受體抑制劑(Angiotensin II receptor blocker)，目前只有少數文獻提及。日本學者Kato發現，Losartan對透析患者紅血球生成素的作用並無影響[24]。但是，對於換腎後紅血球過多症的治療，卻有學者發現可以血管張力素接受體抑制劑得到改善[25]。這樣矛盾的結果，則有待更多的研究來小心求證。

細胞素(cytokines)及尿毒素(uremic toxins)
　　除了上述的治療之外，對於細胞素(cytokines)的研究，是一個較新的方向。生長激素如Insulin-like Growth Factor，或其他的細胞素如Interleukin，已經細胞及動物實驗證實，可以促進紅血球生成[12]，惟臨床人體試驗仍付之闕如。

　　另一個可能的研究方向，則是尿毒素(uremic toxins)對於貧血的影響。臨床證據顯示，透析不足的確會影響紅血球生成素的作用[26]。而可能會抑制紅血球生成的尿毒素分子，包括Polyamines如Spermine、Spermidine、Putrescine、Cadaverine，或副甲狀腺荷爾蒙，及其他炎性的細胞素等等，都曾被文獻提出來討論[26]。由於透析科技的進步，對於中大分子的移除效率逐漸增加，是否因此可以改善透析患者的貧血症狀，則仍不得而知。

結語
　　翻開腎性貧血的治療歷史，可以發現，人工合成的紅血球生成素是一個轉捩點。1989年開始使用於臨床以後，緊接的這十年內，經由紅血球生成素的激盪，以及生物醫學界不間斷的努力，對這個重要的課題，已經有了逐漸清晰的輪廓。展望未來，隨著人工合成紅血球生成素售價的降低，對腎性貧血病生理機轉的認知，各種輔助療法的逐步建立，乃至於透析科技的日新月異，我們可以預見，透析患者的貧血問題，將獲得決定性的進展。

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